BARCELONA, 21 de gener (EUROPA PRESS)
Un equip d'investigadors del Departament de Genètica de l'Hospital de Sant Pau de Barcelona i el Centre d'Investigació Cardiovascular del Consell Superior d'Investigacions Científiques-Institut Català de Ciències Cardiovasculars (CSIC-ICCC) han identificat 31 mutacions en el gen del Factor VIII de coagulació. Aquestes alteracions provoquen el dèficit de la proteïna i causen l'Hemofília A, patologia caracteritzada per una tendència hemorràgica dels pacients, que té una incidència aproximada d'1 per cada 5.000 homes.
L'estudi es va iniciar a partir de l'anàlisi de 267 mostres de pacients espanyols que patien Hemofília A. A l'informe, publicat a 'Blood', els investigadors identifiquen un bon nombre de pacients amb mutacions dràstiques, com ara les inversions dels introns 1 i 22. Aquestes mutacions havien estat descrites amb anterioritat i condueixen a una absència total del Factor VIII.
Els autors van estudiar en profunditat 31 mutacions que no havien estat descrites prèviament, especialment aquelles que causaven Hemofília A a partir del canvi d'un únic residu d'aminoàcid. L'anàlisi estructural d'aquestes 20 mutacions va permetre corelacionar la gravetat de la malaltia amb la localització de les mateixes dins de l'estructura tridimensional del factor.
En 16 casos, els canvis estan localitzats en regions internes de la proteïna, pel que és predictible una alteració més o menys notable en l'estructura de la mateixa. Els quatre restants se situen en zones externes del Factor VIII, i per tant, les molècules mutades són teòricament capaces d'adoptar estructures globals idèntiques a les de les 'normals'.
"ESPECIAL RELLEVÀNCIA".
L'investigador del CSIC-ICCC Pablo Fuentes-Prior ha destacat l'"especial rellevància" de les quatre mutacions localitzades en la part externa de la proteïna per entendre la funció fisiològica del Factor VIII. Tot i que no afecten l'estructura tridimensional de la proteïna, aquests canvis es manifestaven clínicament en forma d'hemorràgies; "per tant, els residus canviats han de tenir un paper funcional essencial".
L'estudi va observar que la mutació 'p.Ala375Ser' (el residu 375 és substituït per un de més gran de serina) estava localitzada a continuació d'un dels llocs d'activació del cofactor, i suggeria que l'hemofília en aquest pacient es devia a una disminució en la velocitat de generació del Factor VIII actiu.
En canvi les altres tres mutacions, 'p.Pro64Arg', 'p.Gly494Val' i 'p.Asp2267Gly', semblen apuntar a un paper essencial dels residus mutats en la interacció amb altres factors de la cascada de coagulació com poden ser el Factor von Willebrand o el Factor X.
Fuentes-Prior ha destacat que calen "més investigacions" amb molècules recombinants per aclarir aquests mecanismes d'interacció, però ha afirmat que, "sens dubte, les regions on es localitzen aquests tres canvis tenen un paper rellevant en la fisiologia del Factor VIII". Aquesta hipòtesi queda reforçada, segons l'estudi, "per la localització pròxima d'altres mutacions descrites anteriorment en la bibliografia i associades a Hemofília A lleu".
L'únic tractament disponible per als pacients amb Hemofília A és l'administració del Factor VIII, ja sigui derivat de concentrats de plasma humà o com a proteïna recombinant, que sovint genera rebuig en els pacients en estimular la generació d'anticossos específics. Relacionat amb aquest aspecte, els autors han predit la possible aparició d'anticossos en pacients que presenten determinats residus d'aminoàcids mutats, una vegada tractats.
Aquests resultats s'han conclòs gràcies a la comparació extensiva dels resultats obtinguts en el present treball amb altres mutacions que afecten el mateix residu, o un altre equivalent, i que han estat descrites prèviament en la literatura.
L'investigador del Departament de Genètica de Sant Pau Eduardo F. Tizzano ha remarcat que aquestes 31 noves mutacions descrites són importants per fer un consell genètic adequat i contribuir a "un coneixement més gran" de la relació existent entre estructura i funció del Factor VIII.
